Được xây dựng vào năm 1862, Ga xe lửa Pilsen mang phong cách kiến trúc Art Nouveau và là ga đường sắt lớn nhất ở Tây Bohemia.
Vị trí rất tốt, dường như chỉ có 3-4 cửa sổ bán vé, và về cơ bản không có nơi nào để bán thức ăn.
Tòa nhà hiện tại của nhà ga đường sắt chính Pilsen được khai trương vào năm 1907. Đây là một tòa nhà nghệ thuật được thiết kế bởi Rudolf Štech. Rudolf Štech cũng đồng tài trợ xây dựng tòa nhà đường sắt và do nợ nần vào năm 1908.
Vào mùa xuân năm 1945, tòa nhà đã bị hư hại nặng nề trong vụ đánh bom Pilsen của Không quân Quân đội Hoa Kỳ. Sau Thế chiến II, tòa nhà được xây dựng lại như ban đầu.
Vào những năm 50, tòa nhà được đổi tên thành Plzeň Gottwaldovo nádraží (tiếng Anh: trạm Pilsen Gottwald) để vinh danh tổng thống cộng sản Tiệp Khắc đầu tiên Klement Gottwald. Sau cuộc Cách mạng Nhung, nhà ga lấy lại tên ban đầu.
Vào năm 2012, tòa nhà ga đã được xây dựng lại một phần. Năm 2013, đường chui đầu tiên dành cho người đi bộ đã được mở. Vào tháng 12 năm 2018, một bến xe buýt sẽ được mở bên cạnh ga tàu.
